AlphaGenome Atlas: Прогностична карта кожної можливої заміни однієї літери ДНК у геномі людини

Як прогнозування молекулярного впливу кожного можливого однолітерного варіанта ДНК у геномі людини допоможе прискорити наше розуміння біології.

Сьогодні ми представляємо AlphaGenome Atlas — платформу, що містить прогнози впливу 9 мільярдів однонуклеотидних варіантів — кожної можливої однолітерної зміни — у геномі людини. Це найповніший каталог того, як генетичні мутації впливають на молекулярну біологію, і він доступний для академічних досліджень через інтуїтивно зрозумілий і безкоштовний вебпортал.

ДНК — це мова життя. Опанування цієї мови — грандіозний виклик, який може трансформувати нашу здатність розуміти біологію та лікувати хвороби. Але прогрес обмежувала фундаментальна проблема: інтерпретація того, як генетичні варіації впливають на біологію на молекулярному рівні. З огляду на приблизно 9 мільярдів можливих однолітерних мутацій у геномі людини, перевірити кожну з них у лабораторії практично неможливо.

Google DeepMind уже досягла прогресу в розв’язанні цього завдання завдяки AlphaGenome — моделі штучного інтелекту (ШІ), яка може прогнозувати, як генетичні варіанти впливають на біологічні процеси. AlphaGenome корисна для аналізу конкретних варіантів і широко використовується в дослідженнях, але ми хотіли показати дослідникам цілісну картину варіантів у всьому геномі.

Заздалегідь обчисливши прогнози AlphaGenome у великому масштабі, ми створили легкодоступний ресурс, який значно розширює охоплення моделі. Подібно до того, як атлас є зібранням карт, що поєднують такі характеристики місцевості, як висота та розташування, AlphaGenome Atlas відображає молекулярні ефекти варіантів ДНК у геномі.

Щоб допомогти науковцям швидко знаходити генетичні зміни з найбільшим впливом, ми також випускаємо показник впливу варіанта AlphaGenome (AVI). AVI поєднує сильні сторони AlphaGenome та AlphaMissense — нашої моделі для прогнозування впливу варіантів ДНК, що змінюють білки, — стискаючи прогнози обох моделей в одне число. Тепер дослідники можуть швидко ранжувати варіанти й одночасно інтерпретувати їхні молекулярні ефекти.

Наші надійні зовнішні партнери вже використали AlphaGenome Atlas, щоб визначити та експериментально перевірити ключові варіанти в дослідженнях нерозв’язаних рідкісних захворювань, а також знайти рідкісні варіанти, пов’язані з поширеними ознаками.

AlphaGenome Atlas уже доступний через інтуїтивно зрозумілий вебпортал, наш AlphaGenome API, а також як навичка в Google Antigravity.

AlphaGenome Atlas

AlphaGenome Atlas — це величезний набір даних обсягом 1 петабайт, більш ніж у 30 разів більший за базу даних AlphaFold. Коли ми розширили базу даних AlphaFold у 2022 році, ми збільшили обсяг доступної інформації про 3D-структури приблизно зі 190 тисяч експериментальних структур до понад 200 мільйонів прогнозів структур, охопивши майже всі каталогізовані білки, відомі науці. База даних надала портал, яким могли користуватися дослідники без досвіду програмування: він пропонував інтуїтивно зрозумілі візуалізації та спрощував масштабний аналіз структури білків. Портал швидко став важливим ресурсом, що сприяв відкриттям у різних галузях наук про життя, і продовжує прискорювати важливу роботу дослідників у незліченних сферах.

Створюючи AlphaGenome Atlas, ми також прагнемо зробити прогнози доступнішими й надати науковцям інтуїтивний спосіб досліджувати величезний набір даних.

AlphaGenome Atlas пропонує кілька потужних взаємопов’язаних ресурсів, що дають змогу дослідникам безпосередньо пов’язувати варіанти з функціональними послідовностями ДНК, які вони порушують.

• Прогнози молекулярних ефектів Atlas містить тисячі прогнозів молекулярних ефектів для кожного варіанта за багатьма важливими аспектами регуляції генів, охоплюючи сотні типів клітин і тканин людини та миші. Це слугує відправною точкою для подальших ресурсів.
• Показник AVI Одне число, що описує вплив кожного генетичного варіанта.
• Атрибуції ознак AVI Кожен показник AVI також пов’язаний із конкретними біологічними ознаками, що його визначають, наприклад аспектами регуляції генів, прогнозованими AlphaGenome, або показником впливу на білок від AlphaMissense.
• Мотиви послідовностей ДНК Повна колекція з понад 2500 повторюваних послідовностей ДНК — «слів» геному — та їхнього розташування.

Разом ці ресурси підтримують дослідників у широкому спектрі завдань генетичних досліджень — від швидкого ранжування варіантів до глибокого аналізу функцій варіантів.

Широка співпраця зі спільнотою допомогла сформувати дизайн AlphaGenome Atlas. Показник AVI дає змогу дослідникам швидко оцінювати й ранжувати варіанти на основі їхнього потенційного впливу. Важливо, що він працює як для кодуючих ділянок (2% геному, які кодують білки), так і для некодуючих ділянок (решти 98%), які координують активність генів і містять більшість варіантів, пов’язаних з ознаками.

Наші випробування показують, що показник AVI забезпечує найкращі у своєму класі результати в багатьох тестах на патогенність варіантів і рідкісні захворювання. Щоб допомогти інтерпретувати ці показники, ми також обчислили атрибуції ознак AVI, які показують, які молекулярні процеси — наприклад, сплайсинг РНК або експресія генів — за прогнозами, найбільше порушуються кожним варіантом.

Вплив у реальному світі: від рідкісних захворювань до популяційної генетики та молекулярної біології

AlphaGenome Atlas надає високоточний глобальний огляд геному. Ці масштабні прогнози стають найкориснішими, коли їх застосовують до цільових дослідницьких питань. Перетворюючи ці дані на практичні біологічні висновки, наші академічні партнери вже виявляють зв’язки між генетичною варіативністю та захворюваннями.

Розуміння нерозв’язаних рідкісних захворювань. Значною перешкодою для розуміння рідкісних захворювань є складне завдання визначення кількох причинних варіантів, прихованих серед тисяч кандидатів. У співпраці з консорціумом GREGoR дослідники застосували показник AVI, щоб визначити пріоритетність цих генетичних варіантів, які важко знайти, у дослідженнях нерозв’язаних рідкісних захворювань. Коли Laura Covill та Anne O’Donnell-Luria з Broad Institute та їхні колеги використали показник AVI для визначення пріоритетності варіантів, що спричиняють рідкісне захворювання і були проігноровані в попередніх дослідженнях, команда виявила варіант, що впливає на ген DNM1, тісно пов’язаний з епілептичною енцефалопатією.

Важливо, що прогнози AlphaGenome, які лежать в основі показника AVI, точно показали, як функціонував цей варіант: він створював неправильний сайт сплайсингу (помилку в генетичних інструкціях клітини), що призводила до аномального подовження отриманого білка. Експериментальні скринінги підтвердили прогноз дослідження й виявили сусідні варіанти з подібними ефектами, продемонструвавши, що Atlas є потужним інструментом для розуміння геномної варіативності, яка має значний вплив.

Картографування рідкісних варіантів, пов’язаних із рівнями білків і складними ознаками. Виходячи за межі досліджень окремих рідкісних захворювань, AlphaGenome Atlas може допомогти розкрити генетичну структуру поширених ознак у загальній популяції. Визначити, які рідкісні некодуючі варіанти пов’язані з конкретною ознакою або захворюванням, надзвичайно складно, оскільки величезна кількість нешкідливих генетичних змін створює статистичний «фоновий шум».

Щоб перевірити, як AlphaGenome Atlas може покращити нашу здатність знаходити некодуючі варіанти, що впливають на ознаки людини, Gareth Hawkes, дослідник Medical Research Council в Університеті Ексетера, застосував AlphaGenome Atlas до повногеномних даних понад 54 000 учасників UK Biobank, що зробило ці невловимі сигнали помітнішими. Групуючи рідкісні варіанти на основі їхніх прогнозованих молекулярних ефектів, Hawkes виявив на 22% більше некодуючих генетичних асоціацій, які інакше були б непомітними у статистичному шумі. Це дало Hawkes змогу визначити конкретні регуляторні варіанти, що впливають на кількість критично важливих білків, які циркулюють в організмі людини, зокрема PLA2G7 (пов’язаний зі старінням) та EGLN1 (важливий клітинний сенсор кисню).

Розвиваючи цей підхід, Hawkes використав AlphaGenome Atlas, щоб дослідити, як сотні мільйонів некодуючих варіантів у UK Biobank можуть бути пов’язані з індексом маси тіла. Зосередившись на 1% некодуючих варіантів, які Atlas прогнозує як найвпливовіші, він визначив 19 генетичних регіонів, що можуть допомогти спрямувати наступний етап цільових досліджень цієї ознаки.

Визначення регуляторних «слів» геному. Atlas також можна використовувати для визначення того, які повторювані короткі послідовності, або мотиви, керують різними молекулярними процесами в різних типах клітин для різних генів. Ці мотиви можуть надавати ключові підказки, наприклад визначати сайти зв’язування транскрипційних факторів (білків, які вмикають або вимикають гени) і забезпечувати додаткову інтерпретацію некодуючих варіантів. Julia Zeitlinger та Melanie Weilert зі Stowers Institute for Medical Research, наприклад, використали цей ресурс, щоб класифікувати, які транскрипційні фактори впливають лише на доступність ДНК, а які також здатні вмикати та вимикати гени.

Прискорення геномних відкриттів

За допомогою AlphaGenome Atlas ми створюємо нові шари інформації, які допоможуть поглибити наше розуміння генетичного коду людини. Ми сподіваємося, що це стане цінним ресурсом для науковців, але також розглядаємо його як основу, а не кінцеву мету. У міру вдосконалення наших моделей ШІ, таких як AlphaGenome, наші карти всього геному людини ставатимуть дедалі повнішими й точнішими.

AlphaGenome Atlas потужний сам по собі, але він також є кроком до нашого бачення широкого, уніфікованого рішення для біологів. Його ресурси можна інтегрувати в ширші агентні системи, такі як Google Antigravity, щоб допомогти вдосконалити наскрізні наукові робочі процеси.

Також важливо, щоб наукові знання AlphaGenome Atlas були широко доступними, тому від сьогодні ми зробили їх доступними для некомерційного використання через наш вебсайт, а незабаром вони будуть доступні для комерційного використання в Google Cloud. (Базова модель AlphaGenome вже доступна для академічного використання на GitHub і через AlphaGenome API, а також доступна для комерційного використання в Cloud через Model Garden).

Разом ці інструменти дадуть змогу дослідникам і галузевим партнерам прискорити темпи біологічних відкриттів: знаходити нові терапевтичні мішені, краще розуміти генетичні розлади та сприяти наступній хвилі цільової експериментальної перевірки.

Подяки

Ми вдячні нашим дослідницьким партнерам з University of Exeter, Broad Institute, Boston Children’s Hospital, Stowers Institute for Medical Research, Harvard University, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Center for Genomic Medicine at Massachusetts General Hospital та University of Kansas Medical Center.

Ця робота стала можливою завдяки внеску Jun Cheng, Kyle R. Taylor, Lauren Nicolaisen, Joshua Pan, Clare Bycroft, Matteo Perino, Tom Ward, Raina W. Thomas, Natasha Latysheva, Gareth Hawkes, Laura E. Covill, Melanie Weilert, Maile J. Hirschmann, Xi Dawn Chen, Robin N Beaumont, V Kartik Chundru, Michael N Weedon, Simon Bourdareau, Hoyin Chu, Dhavi Hariharan, Thais Kagohara, Lucas Tenório, Yosuke Ushigome, Amanda Stafford, Courtney A. Shearer, Barbara Ikica, Ada Fang, Mouad Naciri, Victoria Johnston, Richard Green, Elisa Lai Hong Wong, Vincent Dutordoir, Anne Mottram, Adam Gayoso, Eirini Arvaniti, Guido Novati, Heidi L. Rehm, Fei Chen, Caleb A. Lareau, Caroline F Wright, Anne O'Donnell-Luria, Julia Zeitlinger, Pushmeet Kohli, Žiga Avsec.

Ми хочемо подякувати нашим колегам і партнерам за технічну підтримку та відгуки, зокрема Kathryn Tunyasuvunakool, Alexander Karollus, Risha Patel, Francesca Pietra, Alisha Eastep, Doga Fadillioglu, Charlie Taylor, Raphael Aboyeji, Uchechi Okereke, Gemma Gibbs, Olufemi Duduyemi, Juan Mateos-Garcia, Mariana Felix, Sahar Abdulrahman, Antonia Mould, Rachael Tremlett, Chang Yun, Salil Deshpande, Anshul Kundaje, Samantha Bryen, Greg Findlay, Phoebe Dace, Kinga Bujakowska, Emma Sherrill, Aubrie Soucy Verran, Boxun Zhao, Tim Yu, Francesca Pietra, Brendah Namugamba, Cassie Gray, Daniel MacArthur, Lingyi Wang, Marc Mansour, Mohamad Hajjari, Mounica Vallurupalli, Philip Montgomery, Phoebe Dace, Roisin Sullivan, Sam Bryen, Teresa Niccoli,

Насамкінець ми хочемо подякувати Evie Gray, Adriana Fernandez Lara, Alex Wilkins, Danielle Breen, Mariana Montes, Inês Ayer, Ryan Smith, Ross West та Gaby Pearl за їхній досвід у висвітленні цієї роботи.