AlphaGenome Atlas: Предиктивна карта на всяка възможна промяна на буква от ДНК в човешкия геном

Как предсказването на молекулярното въздействие на всеки възможен еднобуквен ДНК вариант в човешкия геном ще помогне за ускоряване на разбирането ни за биологията.

Днес представяме Atlas на AlphaGenome: платформа, съдържаща предсказания за ефектите на 9 милиарда еднонуклеотидни варианта — всяка възможна промяна на една буква — в човешкия геном. Това е най-пълният каталог на начина, по който генетичните мутации влияят на молекулярната биология, и е достъпен за академични изследвания чрез интуитивен и безплатен уеб портал.

ДНК е езикът на живота. Овладяването му е грандиозно предизвикателство, което би могло да преобрази способността ни да разбираме биологията и да лекуваме заболявания. Но напредъкът е ограничен от фундаментален проблем: разбирането на начина, по който генетичните вариации влияят на биологията на молекулярно ниво. При приблизително 9 милиарда възможни еднобуквени мутации в човешкия геном изследването на всяка от тях в лаборатория е практически невъзможно.

Google DeepMind вече постигна напредък по този въпрос с AlphaGenome — модел с изкуствен интелект (ИИ), който може да предсказва как генетичните варианти влияят на биологичните процеси. AlphaGenome е полезен за анализиране на конкретни варианти и се използва широко в научните изследвания, но искахме да предоставим на изследователите цялостен поглед върху вариантите в целия геном.

Чрез предварително изчисляване на предсказанията на AlphaGenome в голям мащаб създадохме леснодостъпен ресурс, който значително разширява обхвата на модела. Точно както атласът е сбор от карти, свързващи характеристики на земята като надморска височина и местоположение, Atlas на AlphaGenome картографира молекулярните ефекти на ДНК вариантите в целия геном.

За да помогнем на учените бързо да откриват генетичните промени с най-голямо въздействие, публикуваме и оценката AlphaGenome Variant Impact (AVI). AVI обединява силните страни на AlphaGenome и AlphaMissense — нашия модел за предсказване на въздействието на ДНК варианти, променящи протеините — като обобщава предсказанията на двата модела в едно число. Сега изследователите могат бързо да класират вариантите и едновременно с това да интерпретират молекулярните им ефекти.

Нашите доверени външни партньори вече са използвали Atlas на AlphaGenome, за да идентифицират и експериментално потвърдят ключови варианти при изследвания на нерешени случаи на редки заболявания и да открият редки варианти, свързани с общи характеристики.

Atlas на AlphaGenome е достъпен днес чрез интуитивен уеб портал, нашия AlphaGenome API и като умение в Google Antigravity.

Atlas на AlphaGenome

Atlas на AlphaGenome е огромен набор от данни с размер 1 петабайт — над 30 пъти по-голям от базата данни AlphaFold. Когато разширихме базата данни AlphaFold през 2022 г., увеличихме наличната информация за 3D структури от около 190 хил. експериментални структури до над 200 млн. предсказани структури — обхващащи почти всички каталогизирани протеини, известни на науката. Базата данни предостави портал, който изследователи без опит в програмирането можеха да използват, предлагайки интуитивни визуализации и улеснявайки мащабния анализ на протеинови структури. Тя бързо се превърна в ключов ресурс, който стимулира открития в науките за живота и продължава да ускорява важната работа на изследователите в безброй области.

Със създаването на Atlas на AlphaGenome се стремим също да направим предсказанията по-достъпни и да предоставим на учените интуитивен начин да изследват огромен набор от данни.

Atlas на AlphaGenome предоставя няколко мощни, взаимосвързани ресурса, които позволяват на изследователите да свързват вариантите директно с функционалните ДНК последователности, които те нарушават.

• Предсказания за молекулярни ефекти Atlas съдържа хиляди предсказания за молекулярните ефекти за всеки вариант по множество важни аспекти на генната регулация, обхващащи стотици типове човешки и миши клетки и тъкани. Това служи като отправна точка за допълнителни ресурси.
• Оценка AVI Едно число, описващо въздействието на всеки генетичен вариант.
• Атрибуции на характеристиките на AVI Всяка оценка AVI е свързана и с отделните биологични характеристики, които я определят, като аспектите на генната регулация, предсказани от AlphaGenome, или оценката за въздействие върху протеина от AlphaMissense.
• Мотиви на ДНК последователности Изчерпателна колекция от над 2500 повтарящи се ДНК последователности — „думите“ на генома — и техните местоположения.

Заедно тези ресурси подпомагат изследователите при широк спектър от задачи в генетичните изследвания — от бързо класиране на варианти до задълбочено проучване на функциите им.

Широкото сътрудничество с научната общност насочи дизайна на Atlas на AlphaGenome. Оценката AVI помага на изследователите бързо да оценяват и класират вариантите въз основа на потенциалното им въздействие. От решаващо значение е, че тя работи както за кодиращите региони (2% от генома, които кодират протеини), така и за некодиращите региони (останалите 98%), които координират генната активност и съдържат повечето варианти, свързани с определени характеристики.

Нашите тестове показват, че оценката AVI осигурява водещи в класа резултати при множество показатели за патогенност на вариантите и редки заболявания. За да помогнем при интерпретирането на тези оценки, изчислихме и атрибуции на характеристиките на AVI, които показват кои молекулярни процеси — като снаждането на РНК или генната експресия — се очаква да бъдат най-силно нарушени от всеки вариант.

Въздействие в реалния свят: от редките заболявания до популационната генетика и молекулярната биология

Atlas на AlphaGenome предоставя високорезолюционен, глобален поглед върху генома. Тези мащабни предсказания са най-полезни, когато се прилагат към конкретни изследователски въпроси. Превръщайки тези данни в приложими биологични прозрения, нашите академични партньори вече откриват връзки между генетичните вариации и заболяванията.

Разбиране на нерешените случаи на редки заболявания. Основна пречка при разбирането на редките заболявания е трудната задача да се посочат малкото причинно-следствени варианти, скрити сред хиляди кандидати. В сътрудничество с консорциума GREGoR изследователите приложиха оценката AVI, за да приоритизират тези генетични варианти, скрити като игла в купа сено, при изследвания на нерешени случаи на редки заболявания. Когато Лора Ковил и Ан О’Донъл-Лурия от Broad Institute и колегите им използваха оценката AVI, за да приоритизират варианти, причиняващи рядко заболяване, които са били пренебрегнати в предишни изследвания, екипът откри вариант, засягащ ген, наречен DNM1, който е силно свързан с епилептична енцефалопатия.

От решаващо значение е, че предсказанията на AlphaGenome, залегнали в основата на оценката AVI, показаха точно как функционира вариантът: той създава неправилно място за снаждане (грешка в генетичните инструкции на клетката), което води до необичайно удължаване на получения протеин. Експерименталните скрининги потвърдиха изследователското предсказание и откриха близки варианти със сходни ефекти, показвайки, че Atlas е мощен инструмент за разбиране на геномните вариации със значимо въздействие.

Картографиране на редки варианти, свързани с нивата на протеините и сложни характеристики. Излизайки извън рамките на изследванията на отделни редки заболявания, Atlas на AlphaGenome може да помогне за разкриването на генетичната архитектура на общите характеристики в общата популация. Идентифицирането на редки некодиращи варианти, свързани с конкретна характеристика или заболяване, е изключително трудно, тъй като огромният брой безвредни генетични промени създава статистически „фонов шум“.

За да провери как Atlas на AlphaGenome може да подобри способността ни да откриваме некодиращи варианти, засягащи човешки характеристики, Гарет Хокс, научен сътрудник на Medical Research Council в Университета на Ексетър, приложи Atlas на AlphaGenome към данни от целия геном на над 54 000 участници в UK Biobank, което направи тези неуловими сигнали по-очевидни. Чрез групиране на редките варианти въз основа на предсказаните им молекулярни ефекти Хокс откри 22% повече генетични асоциации в некодиращите региони, които иначе не биха били откриваеми сред статистическия шум. Това позволи на Хокс да посочи конкретни регулаторни варианти, определящи количеството на ключови протеини, циркулиращи в човешкото тяло, включително PLA2G7 (свързан със стареенето) и EGLN1 (жизненоважен клетъчен сензор за кислород).

Развивайки този подход още по-нататък, Хокс използва Atlas на AlphaGenome, за да изследва как стотици милиони некодиращи варианти в UK Biobank може да са свързани с индекса на телесната маса. Като се фокусира върху 1% от некодиращите варианти, които Atlas предсказва като най-влиятелни, той идентифицира 19 генетични региона, които биха могли да насочат следващия етап от целевите изследвания на тази характеристика.

Идентифициране на регулаторните „думи“ на генома. Atlas може да се използва и за идентифициране на повтарящите се кратки последователности, или мотиви, които задвижват различни молекулярни процеси в различни типове клетки за различни гени. Тези мотиви могат да предоставят ключови насоки, като например да локализират местата за свързване на транскрипционни фактори (протеини, които включват или изключват гените) и да предложат допълнителна интерпретация на некодиращите варианти. Джулия Цайтлингер и Мелани Вайлерт от Stowers Institute for Medical Research използваха този ресурс например, за да категоризират кои транскрипционни фактори влияят само върху достъпността на ДНК и кои могат също да включват и изключват гените.

Ускоряване на геномните открития

С Atlas на AlphaGenome създаваме нови информационни пластове, които ще помогнат за по-нататъшното ни разбиране на човешкия генетичен код. Надяваме се, че това ще бъде ценен ресурс за учените, но го разглеждаме и като отправна точка, а не като крайна цел. С подобряването на нашите модели с ИИ като AlphaGenome картите ни на целия човешки геном ще стават все по-пълни и точни.

Atlas на AlphaGenome е мощен сам по себе си, но също така представлява стъпка към нашата визия за широкообхватно, единно решение за биолозите. Ресурсите му могат да бъдат интегрирани в по-широките ни агентни системи, като Google Antigravity, за да помогнат за подобряване на научните работни процеси от край до край.

Важно е също така научното знание на Atlas на AlphaGenome да бъде широко достъпно, затова от днес го предоставяме за некомерсиална употреба чрез нашия уебсайт, а скоро и за комерсиална употреба в Google Cloud. (Базовият модел AlphaGenome вече е достъпен за академична употреба в GitHub и чрез AlphaGenome API, както и за комерсиална употреба в Cloud чрез Model Garden).

Заедно тези инструменти ще позволят на изследователите и индустриалните партньори да ускорят темпото на биологичните открития: да откриват нови терапевтични мишени, да разбират по-добре генетичните заболявания и да задвижат следващата вълна от целева експериментална валидация.

Благодарности

Благодарни сме на нашите научни партньори от Университета на Ексетър, Broad Institute, Boston Children’s Hospital, Stowers Institute for Medical Research, Харвардския университет, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Center for Genomic Medicine към Massachusetts General Hospital и University of Kansas Medical Center.

Тази работа беше осъществена благодарение на приноса на Jun Cheng, Kyle R. Taylor, Lauren Nicolaisen, Joshua Pan, Clare Bycroft, Matteo Perino, Tom Ward, Raina W. Thomas, Natasha Latysheva, Gareth Hawkes, Laura E. Covill, Melanie Weilert, Maile J. Hirschmann, Xi Dawn Chen, Robin N Beaumont, V Kartik Chundru, Michael N Weedon, Simon Bourdareau, Hoyin Chu, Dhavi Hariharan, Thais Kagohara, Lucas Tenório, Yosuke Ushigome, Amanda Stafford, Courtney A. Shearer, Barbara Ikica, Ada Fang, Mouad Naciri, Victoria Johnston, Richard Green, Elisa Lai Hong Wong, Vincent Dutordoir, Anne Mottram, Adam Gayoso, Eirini Arvaniti, Guido Novati, Heidi L. Rehm, Fei Chen, Caleb A. Lareau, Caroline F Wright, Anne O'Donnell-Luria, Julia Zeitlinger, Pushmeet Kohli, Žiga Avsec.

Искаме да благодарим на нашите колеги и партньори за техническата им подкрепа и обратната връзка, включително Kathryn Tunyasuvunakool, Alexander Karollus, Risha Patel, Francesca Pietra, Alisha Eastep, Doga Fadillioglu, Charlie Taylor, Raphael Aboyeji, Uchechi Okereke, Gemma Gibbs, Olufemi Duduyemi, Juan Mateos-Garcia, Mariana Felix, Sahar Abdulrahman, Antonia Mould, Rachael Tremlett, Chang Yun, Salil Deshpande, Anshul Kundaje, Samantha Bryen, Greg Findlay, Phoebe Dace, Kinga Bujakowska, Emma Sherrill, Aubrie Soucy Verran, Boxun Zhao, Tim Yu, Francesca Pietra, Brendah Namugamba, Cassie Gray, Daniel MacArthur, Lingyi Wang, Marc Mansour, Mohamad Hajjari, Mounica Vallurupalli, Philip Montgomery, Phoebe Dace, Roisin Sullivan, Sam Bryen, Teresa Niccoli,

Накрая искаме да благодарим на Evie Gray, Adriana Fernandez Lara, Alex Wilkins, Danielle Breen, Mariana Montes, Inês Ayer, Ryan Smith, Ross West и Gaby Pearl за експертния им принос към представянето на тази работа.