AlphaGenome Atlas: Предсказательная карта каждой возможной замены одной буквы ДНК в геноме человека

Как прогнозирование молекулярного воздействия каждого возможного однонуклеотидного варианта ДНК в геноме человека поможет ускорить понимание биологии.

Сегодня мы представляем AlphaGenome Atlas — платформу, содержащую прогнозы последствий 9 миллиардов однонуклеотидных вариантов — каждого возможного изменения отдельной буквы — в геноме человека. Это наиболее полный каталог влияния генетических мутаций на молекулярную биологию, доступный для академических исследований через интуитивно понятный и бесплатный веб-портал.

ДНК — это язык жизни. Овладение им — грандиозная задача, которая может преобразить наши возможности понимать биологию и лечить заболевания. Однако прогресс ограничен фундаментальной проблемой: интерпретацией того, как генетические вариации влияют на биологию на молекулярном уровне. Приблизительно 9 миллиардов возможных мутаций отдельных букв в геноме человека делают практически невозможной проверку каждой из них в лаборатории.

Google DeepMind уже добилась прогресса в решении этой задачи с помощью AlphaGenome — модели искусственного интеллекта (ИИ), способной прогнозировать влияние генетических вариантов на биологические процессы. AlphaGenome помогает анализировать конкретные варианты и широко используется в исследованиях, однако мы хотели предоставить исследователям общее представление о вариантах во всём геноме.

Предварительно рассчитав прогнозы AlphaGenome в больших масштабах, мы создали легкодоступный ресурс, значительно расширяющий охват модели. Подобно тому как атлас представляет собой собрание карт, связывающих такие характеристики местности, как высота и местоположение, AlphaGenome Atlas отображает молекулярные эффекты вариантов ДНК во всём геноме.

Чтобы помочь учёным быстро находить наиболее значимые генетические изменения, мы также выпускаем показатель воздействия варианта AlphaGenome (AVI). AVI объединяет сильные стороны AlphaGenome и AlphaMissense — нашей модели для прогнозирования влияния изменяющих белок вариантов ДНК, сводя прогнозы обеих моделей к одному числу. Теперь исследователи могут быстро ранжировать варианты и одновременно интерпретировать их молекулярные эффекты.

Наши проверенные внешние партнёры уже использовали AlphaGenome Atlas для выявления и экспериментальной проверки ключевых вариантов в исследованиях неразгаданных редких заболеваний, а также для поиска редких вариантов, связанных с распространёнными признаками.

AlphaGenome Atlas доступен с сегодняшнего дня через интуитивно понятный веб-портал, наш API AlphaGenome, а также в качестве навыка в Google Antigravity.

AlphaGenome Atlas

AlphaGenome Atlas — это массивный набор данных объёмом 1 петабайт, более чем в 30 раз превышающий размер базы данных AlphaFold. Когда в 2022 году мы расширили базу данных AlphaFold, мы увеличили объём доступной информации о трёхмерных структурах примерно со 190 тысяч экспериментальных структур до более чем 200 миллионов прогнозов структур, охватывающих почти все каталогизированные белки, известные науке. База данных предоставила портал, которым могли пользоваться исследователи без опыта программирования: он предлагал интуитивно понятные визуализации и упрощал крупномасштабный анализ структуры белков. Портал быстро стал важнейшим ресурсом, стимулировавшим открытия в самых разных областях наук о жизни, и продолжает ускорять важную работу исследователей во множестве направлений.

Создавая AlphaGenome Atlas, мы также стремимся сделать прогнозы более доступными и дать учёным интуитивный способ исследовать огромный набор данных.

AlphaGenome Atlas предоставляет несколько мощных взаимосвязанных ресурсов, позволяющих исследователям напрямую связывать варианты с функциональными последовательностями ДНК, которые они нарушают.

• Прогнозы молекулярных эффектов Atlas содержит тысячи прогнозов молекулярных эффектов для каждого варианта по нескольким важным аспектам регуляции генов, охватывая сотни типов клеток и тканей человека и мыши. Это отправная точка для дальнейших ресурсов.
• Показатель AVI Одно число, описывающее влияние каждого генетического варианта.
• Атрибуции признаков AVI Каждый показатель AVI также связан с конкретными биологическими признаками, определяющими его значение, например с аспектами регуляции генов, прогнозируемыми AlphaGenome, или показателем влияния на белок от AlphaMissense.
• Мотивы последовательностей ДНК Полная коллекция из более чем 2500 повторяющихся последовательностей ДНК — «слов» генома — и их расположения.

В совокупности эти ресурсы поддерживают широкий спектр генетических исследовательских задач — от быстрого ранжирования вариантов до глубокого анализа их функций.

Дизайн AlphaGenome Atlas был разработан при широком сотрудничестве с научным сообществом. Показатель AVI помогает исследователям быстро оценивать и ранжировать варианты на основе их потенциального воздействия. Важно, что он работает как для кодирующих областей (2% генома, кодирующих белки), так и для некодирующих областей (оставшихся 98%), которые координируют активность генов и содержат большинство вариантов, связанных с признаками.

Наши испытания показывают, что показатель AVI обеспечивает лучшие в своём классе результаты во многих тестах на патогенность вариантов и редкие заболевания. Для помощи в интерпретации этих показателей мы также рассчитали атрибуции признаков AVI, показывающие, какие молекулярные процессы — например, сплайсинг РНК или экспрессия генов — по прогнозам сильнее всего нарушаются каждым вариантом.

Практическое воздействие: от редких заболеваний до популяционной генетики и молекулярной биологии

AlphaGenome Atlas предоставляет детализированное глобальное представление о геноме. Эти крупномасштабные прогнозы становятся наиболее полезными при применении к целевым исследовательским вопросам. Преобразуя эти данные в практически значимые биологические выводы, наши академические партнёры уже выявляют связи между генетической вариацией и заболеваниями.

Понимание неразгаданных редких заболеваний. Одно из главных препятствий для понимания редких заболеваний — сложная задача выявления нескольких причинных вариантов среди тысяч кандидатов. В сотрудничестве с консорциумом GREGoR исследователи применили показатель AVI для приоритизации этих генетических вариантов, скрытых словно иголка в стоге сена, в исследованиях неразгаданных редких заболеваний. Когда Лора Ковилл и Энн О’Доннелл-Луриа из Института Броуда и их коллеги использовали показатель AVI для приоритизации вариантов, вызывающих редкое заболевание и не замеченных в предыдущих исследованиях, команда обнаружила вариант, влияющий на ген DNM1, который тесно связан с эпилептической энцефалопатией.

Важно, что прогнозы AlphaGenome, лежащие в основе показателя AVI, точно показали, как функционировал этот вариант: он создавал неправильный сайт сплайсинга (ошибку в генетических инструкциях клетки), которая приводила к аномальному удлинению образующегося белка. Экспериментальные скрининги подтвердили исследовательский прогноз и выявили соседние варианты с аналогичными эффектами, продемонстрировав, что Atlas — мощный инструмент для понимания значимых геномных вариаций.

Картирование редких вариантов, связанных с уровнями белков и сложными признаками. Выходя за рамки исследований отдельных редких заболеваний, AlphaGenome Atlas может помочь раскрыть генетическую архитектуру распространённых признаков в общей популяции. Выявить, какие редкие некодирующие варианты связаны с определённым признаком или заболеванием, чрезвычайно сложно, поскольку огромное количество безвредных генетических изменений создаёт статистический «фоновый шум».

Чтобы проверить, как AlphaGenome Atlas может улучшить наши возможности по поиску некодирующих вариантов, влияющих на признаки человека, Гарет Хокс, научный сотрудник Совета медицинских исследований при Эксетерском университете, применил AlphaGenome Atlas к данным полногеномного секвенирования более 54 000 участников UK Biobank, что сделало эти неуловимые сигналы более заметными. Сгруппировав редкие варианты на основе их прогнозируемых молекулярных эффектов, Хокс выявил на 22% больше некодирующих генетических ассоциаций, которые в противном случае были бы неразличимы в статистическом шуме. Это позволило Хоксу определить конкретные регуляторные варианты, влияющие на количество важнейших белков, циркулирующих в организме человека, включая PLA2G7 (связанный со старением) и EGLN1 (жизненно важный клеточный датчик кислорода).

Развивая этот подход ещё дальше, Хокс использовал AlphaGenome Atlas, чтобы изучить, как сотни миллионов некодирующих вариантов в UK Biobank могут быть связаны с индексом массы тела. Сосредоточившись на 1% некодирующих вариантов, которые Atlas прогнозирует как наиболее значимые, он выявил 19 генетических областей, которые могут помочь направить следующий этап целевых исследований этого признака.

Выявление регуляторных «слов» генома. Atlas также можно использовать для определения того, какие повторяющиеся короткие последовательности, или мотивы, управляют различными молекулярными процессами в разных типах клеток для разных генов. Эти мотивы могут дать важные подсказки, например помочь найти сайты связывания транскрипционных факторов (белков, включающих или выключающих гены) и дополнительно интерпретировать некодирующие варианты. Юлия Цайтлингер и Мелани Вайлерт из Исследовательского медицинского института Стоуэрса, например, использовали этот ресурс, чтобы определить, какие транскрипционные факторы влияют только на доступность ДНК, а какие также способны включать и выключать гены.

Ускорение геномных открытий

С помощью AlphaGenome Atlas мы создаём новые слои информации, которые помогут углубить понимание генетического кода человека. Мы надеемся, что этот ресурс станет ценным инструментом для учёных, но рассматриваем его скорее как основу, а не конечную точку. По мере совершенствования наших моделей ИИ, таких как AlphaGenome, наши карты всего генома человека будут становиться всё более полными и точными.

AlphaGenome Atlas мощен сам по себе, но он также представляет собой шаг к нашему видению широкого единого решения для биологов. Его ресурсы можно интегрировать в наши более масштабные агентные системы, такие как Google Antigravity, чтобы помочь улучшить научные рабочие процессы от начала до конца.

Также важно, чтобы научные знания AlphaGenome Atlas были широко доступны, поэтому с сегодняшнего дня мы предоставили доступ к нему для некоммерческого использования через наш веб-сайт, а вскоре он будет доступен для коммерческого использования в Google Cloud. (Базовая модель AlphaGenome уже доступна для академического использования на GitHub и через API AlphaGenome, а также доступна для коммерческого использования в облаке через Model Garden).

В совокупности эти инструменты позволят исследователям и промышленным партнёрам ускорить темпы биологических открытий: находить новые терапевтические мишени, лучше понимать генетические заболевания и стимулировать следующую волну целевой экспериментальной проверки.

Благодарности

Мы благодарны нашим исследовательским партнёрам из Эксетерского университета, Института Броуда, Бостонской детской больницы, Исследовательского медицинского института Стоуэрса, Гарвардского университета, онкологического центра Memorial Sloan Kettering, Центра геномной медицины при Массачусетской больнице общего профиля и Медицинского центра Канзасского университета.

Эта работа стала возможной благодаря вкладу Jun Cheng, Kyle R. Taylor, Lauren Nicolaisen, Joshua Pan, Clare Bycroft, Matteo Perino, Tom Ward, Raina W. Thomas, Natasha Latysheva, Gareth Hawkes, Laura E. Covill, Melanie Weilert, Maile J. Hirschmann, Xi Dawn Chen, Robin N Beaumont, V Kartik Chundru, Michael N Weedon, Simon Bourdareau, Hoyin Chu, Dhavi Hariharan, Thais Kagohara, Lucas Tenório, Yosuke Ushigome, Amanda Stafford, Courtney A. Shearer, Barbara Ikica, Ada Fang, Mouad Naciri, Victoria Johnston, Richard Green, Elisa Lai Hong Wong, Vincent Dutordoir, Anne Mottram, Adam Gayoso, Eirini Arvaniti, Guido Novati, Heidi L. Rehm, Fei Chen, Caleb A. Lareau, Caroline F Wright, Anne O'Donnell-Luria, Julia Zeitlinger, Pushmeet Kohli, Žiga Avsec.

Мы хотим поблагодарить наших коллег и партнёров за техническую поддержку и отзывы, включая Kathryn Tunyasuvunakool, Alexander Karollus, Risha Patel, Francesca Pietra, Alisha Eastep, Doga Fadillioglu, Charlie Taylor, Raphael Aboyeji, Uchechi Okereke, Gemma Gibbs, Olufemi Duduyemi, Juan Mateos-Garcia, Mariana Felix, Sahar Abdulrahman, Antonia Mould, Rachael Tremlett, Chang Yun, Salil Deshpande, Anshul Kundaje, Samantha Bryen, Greg Findlay, Phoebe Dace, Kinga Bujakowska, Emma Sherrill, Aubrie Soucy Verran, Boxun Zhao, Tim Yu, Francesca Pietra, Brendah Namugamba, Cassie Gray, Daniel MacArthur, Lingyi Wang, Marc Mansour, Mohamad Hajjari, Mounica Vallurupalli, Philip Montgomery, Phoebe Dace, Roisin Sullivan, Sam Bryen, Teresa Niccoli,

Наконец, мы хотим поблагодарить Evie Gray, Adriana Fernandez Lara, Alex Wilkins, Danielle Breen, Mariana Montes, Inês Ayer, Ryan Smith, Ross West и Gaby Pearl за их опыт в освещении этой работы.